Redox Biol|You-Sun Kim团队指出调控结肠炎严重程度的分子作用机制

2022年8月3日 0条评论 276次阅读 0人点赞

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烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）可催化烟酰胺（NAM）和5′-磷酸核糖基-1′-焦磷酸（PRPP）合成烟酰胺单核苷酸（NMN），其在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的循环生物合成途径中发挥重要作用，是NAD⁺补救途径中的限速酶。

炎症是一个包含激活阶段的一系列事件，该阶段旨在允许消除入侵病原体所需的快速的、强大的免疫反应。随后的分解阶段是一个活跃过程，由活化的巨噬细胞控制，这些巨噬细胞具有快速恢复到稳态的促分解能力。肠巨噬细胞在微调粘膜免疫系统和先天免疫应答中起着关键作用，有助于生产细胞因子，生长因子和脂质介质。此外，巨噬细胞还具有清除病原体、细菌壁成分和凋亡细胞的功能。

2022年1月15日，韩国亚洲大学医学院生物化学系You-Sun Kim团队在Redox Biology上发表了题为“NAMPT mitigates colitis severity by supporting redox-sensitive activation of phagocytosis in inflammatory macrophages”的研究论文。在本研究中，团队考虑到巨噬细胞对组织稳态和炎症至关重要，探索了NAMPT在炎性巨噬细胞中的功能影响，特别是在炎性肠病（IBD）的背景下。研究结果表明通过NMN给药而激活NAMPT依赖性NAD⁺生物合成途径是炎症性疾病的潜在治疗策略。

在此项研究中，团队通过使用DSS诱导的结肠炎模型证明了NAMPT在巨噬细胞中的基本作用。具体结果为，在骨髓腔内NAMPT缺陷小鼠（Nampt^f/fLysMCre^+/-, Nampt mKO）患有的结肠炎更为明显，且存活率较低，黏膜层内存在大量未被清除的凋亡细胞。由于NAD⁺丰度不足，Nampt缺陷型巨噬细胞的吞噬活性降低，而NAD⁺丰度是产生NADPH所必需的。NMN治疗可挽救Nampt mKO小鼠巨噬细胞中的NADPH水平，并通过NADPH氧化酶维持超氧化物的产生。因此，Nampt mKO小鼠在组织修复过程中无法清除死细胞，从而导致慢性结肠炎持续时间显著延长。此外，全身给药NMN以提供NAD⁺，可有效抑制DSS诱导的结肠炎严重程度。

总体而言，NAMPT缺失不影响巨噬细胞的募集或炎性细胞因子的产生，但NAMPT缺失损害了巨噬细胞的“清理”过程，这对于炎症的消退和组织稳态的恢复很重要，这是由于NADPH供应不足会导致巨噬细胞的吞噬活性降低，包括凋亡小体在内的组织碎片的清除受到阻碍，最终导致小鼠模型出现长期严重的结肠炎。

《Redox Biol|You-Sun Kim团队指出调控结肠炎严重程度的分子作用机制》

图本文图形摘要示意图。NAMPT通过增加NADPH水平来增强NOX2介导的ROS生成。

期刊及DOI号

Redox Biol. 2021 Jan 15.

doi: 10.1016/j.redox.2022.102237.

题目

NAMPT mitigates colitis severity by supporting redox-sensitive activation of phagocytosis in inflammatory macrophages

摘要

Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) is the rate-limiting enzyme in the nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺) salvage pathway and plays a crucial role in the maintenance of the NAD⁺ pool during inflammation. Considering that macrophages are essential for tissue homeostasis and inflammation, we sought to examine the functional impact of NAMPT in inflammatory macrophages, particularly in the context of inflammatory bowel disease (IBD). In this study, we show that mice with NAMPT deletion within the myeloid compartment (Nampt^f/fLysMCre^+/-, Nampt mKO) have more pronounced colitis with lower survival rates, as well as numerous uncleared apoptotic corpses within the mucosal layer. Nampt-deficient macrophages exhibit reduced phagocytic activity due to insufficient NAD⁺ abundance, which is required to produce NADPH for the oxidative burst. Nicotinamide mononucleotide (NMN) treatment rescues NADPH levels in Nampt mKO macrophages and sustains superoxide generation via NADPH oxidase. Consequently, Nampt mKO mice fail to clear dead cells during tissue repair, leading to substantially prolonged chronic colitis. Moreover, systemic administration of NMN, to supply NAD⁺, effectively suppresses the disease severity of DSS-induced colitis. Collectively, our findings suggest that activation of the NAMPT-dependent NAD⁺ biosynthetic pathway, via NMN administration, is a potential therapeutic strategy for managing inflammatory diseases.