Adv Sci|Yuan Zhuang团队指出人胃癌中新型免疫抑制中性粒细胞亚群可促进疾病进展

2022年8月3日 0条评论 237次阅读 0人点赞

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胃癌（GC）作为最常见的恶性肿瘤之一，已成为全球癌症死亡的第二大原因。肿瘤进展被认为是肿瘤环境中不同细胞类型之间不断发展的结果，创建了一个免疫抑制网络来促进免疫逃避和肿瘤生长。多种免疫细胞可浸润到肿瘤环境中，其中，中性粒细胞往往构成浸润白细胞中最丰富的成分，其正在成为肿瘤进展病理生理学的重要参与者，但它们在GC发病机制中的促癌亚型尚不清楚。

2021年12月26日，遵义医科大学附属医院消化内科Yuan Zhuang团队在Advanced Science上发表了题为“FasL⁺ PD-L2⁺ Identifies a Novel Immunosuppressive Neutrophil Population in Human Gastric Cancer That Promotes Disease Progression”的研究论文。在本研究中，团队在GC中鉴定了一种新的促肿瘤FasL⁺PD-L2⁺中性粒细胞亚群，并应用多种实验手段验证了这些细胞在GC患者肿瘤环境中的表型、诱导机制、生物学功能和临床相关性，表明FasL⁺PD-L2⁺中性粒细胞在促进肿瘤进展方面发挥积极作用。

据报道，肿瘤浸润性中性粒细胞增多与GC患者预后不良之间存在密切关系，且GC患者外周血中中性粒细胞/淋巴细胞比率升高预示着患者生存期较差，也就是说，中性粒细胞通过介导T细胞功能障碍发挥对促GC作用。

在此项研究中，研究团队发现，GC患者肿瘤中的中性粒细胞浸润明显增高，其受CXCL12-CXCR4趋化性调控；这些肿瘤浸润的中性粒细胞表达高水平的免疫抑制分子FasL和PD-L2，且这种具有独特表型的FasL⁺PD-L2⁺中性粒细胞亚群至少占晚期GC中所有中性粒细胞的20%，并预示患者生存不良。此外，团队研究还发现，肿瘤诱导中性粒细胞可表达与GC肿瘤表型相似的FasL和PD-L2蛋白，且以时间依赖性和剂量依赖性方式进行。机制上，Th17细胞衍生的IL-17A和肿瘤细胞来源的G-CSF可通过分别激活ERK-NF-κB和JAK-STAT3信号通路显著诱导中性粒细胞的FasL和PD-L2表达。重要的是，在过表达FasL和PD-L2后，中性粒细胞可获得肿瘤特异性CD8⁺T细胞的免疫抑制功能，从而促进GC肿瘤的生长和进展，可通过阻断这些中性粒细胞上的FasL和PD-L2来逆转。

综上所述，此项研究在GC中发现了一种新的原生性FasL⁺PD-L2⁺中性粒细胞亚群，并为针对这些致病细胞的人类癌症免疫抑制和抗癌治疗提供了新的见解。

《Adv Sci|Yuan Zhuang团队指出人胃癌中新型免疫抑制中性粒细胞亚群可促进疾病进展》

图中性粒细胞、Th17细胞、肿瘤细胞和CD8⁺T细胞的相互作用示意图。

期刊及DOI号

Adv Sci (Weinh). 2021 Dec 26.

doi: 10.1002/advs.202103543.

题目

FasL⁺ PD-L2⁺ Identifies a Novel Immunosuppressive Neutrophil Population in Human Gastric Cancer That Promotes Disease Progression

摘要

Neutrophils constitute abundant cellular components in human gastric cancer (GC) tissues, but their protumorigenic subset in pathogenesis of GC progression is unclear. Here, it is found that patients with GC show significantly higher neutrophil infiltration in tumors that is regulated by CXCL12-CXCR4 chemotaxis. These tumor-infiltrating neutrophils express high level immunosuppressive molecules FasL and PD-L2, and this FasL⁺PD-L2⁺ neutrophil subset with a unique phenotype constitutes at least 20% of all neutrophils in advanced GC and predicts poor patient survival. Tumor induces neutrophils to express FasL and PD-L2 proteins with similar phenotype to those in GC tumors in both time-dependent and dose-dependent manners. Mechanistically, Th17 cell-derived IL-17A and tumor cell-derived G-CSF can significantly induce neutrophil FasL and PD-L2 expression via activating ERK-NF-κB and JAK-STAT3 signaling pathway, respectively. Importantly, upon over-expressing FasL and PD-L2, neutrophils acquire immunosuppressive functions on tumor-specific CD8⁺ T-cells and promote the growth and progression of human GC tumors in vitro and in vivo, which can be reversed by blocking FasL and PD-L2 on these neutrophils. Thus, the work identifies a novel protumorigenic FasL⁺PD-L2⁺ neutrophil subset in GC and provides new insights for human cancer immunosuppression and anti-cancer therapies targeting these pathogenic cells.