目前，手术、化疗（基于铂类药物的治疗方案）、放疗、放化联合治疗以及靶向疗法（单独或组合）仍是肺癌的常规疗法。首先，手术切除肿瘤和附近淋巴结是早期疾病最一致和最有效的治疗方法。之后，当手术不是理想解决方案时，会推荐放疗和/或化疗。近年来，随着晚期治疗方案的进步，踊跃出大量的免疫治疗方案以及表观遗传活性药物。本期，将从免疫治疗与表观遗传角度出发，分别介绍NSCLC与SCLC治疗策略背后的分子机制。

图1 细胞TME组成和与IO敏感性（左）和抗性（右）相关主要分子途径概述。

据报道，表观遗传失调在致瘤性、肿瘤异质性和肿瘤对常规抗癌治疗的耐药性中起关键作用，表观基因组调控亦是治疗NSCLC的策略之一。首先，组蛋白乙酰化和去乙酰化是最常研究的表观遗传修饰模式，几种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，如伏立诺他和帕比司他，已在NSCLC临床前和临床研究中取得显著疗效；其次，组蛋白甲基化是最广为人知的组蛋白修饰模式之一，可促进或抑制不同基因位点的转录，在肺癌中发挥着相当复杂的作用（图2）。

SCLC

SCLC是一种高级别的神经内分泌（NE）恶性肿瘤，SCLC患者通常伴有呼吸道症状，如咳嗽、呼吸困难或咳血，且临床影像学检查常伴有肺中央肿块和胸大淋巴结，三分之二的患者在初步诊断时患有远处转移。最近，已证明免疫肿瘤药物可为SCLC患者带来临床益处，在依托泊苷和铂类化疗中添加PD-L1抑制剂已获批准，可作为SCLC一线治疗选择。

据报道，癌症免疫周期由七个过程组成，即癌抗原释放、癌抗原呈递、启动和激活、T细胞进入肿瘤、T细胞浸润到肿瘤中、通过T细胞识别肿瘤细胞以及杀死肿瘤细胞（图3）。癌症免疫周期内任何步骤的破坏都是免疫治疗失败的关键原因之一，表观遗传修饰可以修复癌症免疫周期中的损伤，包括重编程肿瘤相关免疫微环境，增强癌症抗原呈递以触发免疫反应，以及调节T细胞运输和再激活。也就是说，表观遗传修饰几乎涉及癌症免疫周期中的所有步骤。

图3 SCLC中的癌症免疫周期示意图。

高分辨率甲基化组以及转录组分析结果表明，与正常的健康的肺组织相比，SCLC组织或细胞系显示出许多的表观遗传差异，包括DNA甲基化和组蛋白修饰，揭示全面了解表观遗传调控因子在SCLC发病机制中的作用对于利用表观遗传因子的可行性至关重要。图4总结了DNA甲基化抑制剂和组蛋白修饰抑制剂在SCLC抗肿瘤免疫中的作用机制。

图4 DNA甲基化抑制剂和组蛋白修饰抑制剂在SCLC抗肿瘤免疫中的作用机制示意图。

注：目前，许多表观遗传抑制剂仍在开发或临床试验中，已报道的针对SCLC表观遗传治疗的临床试验详见下表。

表 SCLC患者表观遗传治疗的临床试验总结

参考文献

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Luo H, Shan J, Zhang H, et al. Targeting the epigenetic processes to enhance antitumor immunity in small cell lung cancer. Semin Cancer Biol. Academic Press, 2022.

Horvath L, Thienpont B, Zhao L, et al. Overcoming immunotherapy resistance in non-small cell lung cancer (NSCLC)-novel approaches and future outlook. Mol Cancer. 2020;19(1):141.