俗话说得好，“熬夜一时爽，一直熬夜火葬场”。长时间熬夜导致的昼夜节律紊乱会引发许多健康问题，比如，急性心血管疾病就与昼夜节律紊乱密切相关。

近期，上海交通大学医学院附属仁济医院卜军团队，在《美国心脏病学会杂志》上发表重要研究成果[1]。他们对412名ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者心脏磁共振（CMR）的影像数据分析后发现，熬夜或轮班工作导致的昼夜节律紊乱会加剧急性心肌梗死（AMI）患者心肌再灌注损伤。

在5年的中位随访期间，与非轮班工作相比，轮班工作与主要心血管不良事件（MACE）的风险增加92%有关（校正HR：1.92；95%CI：1.12-3.29，P=0.017）。

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众所周知，熬夜对人体危害极大。一系列研究指出，熬夜或轮班工作导致的昼夜节律紊乱会增加罹患多种心血管疾病的风险，包括心脏骤停、中风、冠心病和急性心肌梗死（AMI）等[2-3]。

AMI发生后，患者会进行再灌注治疗，因此心脏再灌注损伤是预测AMI临床结局的重要因素[4]，但轮班工作导致的昼夜节律紊乱是否会引起AMI再灌注损伤以及其背后的机制还不清楚。

EARLY-MYO-CMR是一个临床队列，主要评估了STEMI患者的心肌组织特征。这项前瞻性、多中心的临床研究，从2013年8月到2021年3月期间，共纳入了706名STEMI患者。这些患者均在发病12小时内接受初级经皮冠状动脉介入治疗（PPCI），且术后1周内进行了CMR检查。

研究的主要终点是PPCI术后心肌梗死面积。次要终点是随访期间，患者的主要心血管不良事件（包括死亡、心肌再梗死、心力衰竭和脑卒中）发生率。

研究最终纳入了412名STEMI患者，年龄介于52-62岁，90%以上是男性，其中102名属于轮班工作者。与非轮班工作的患者相比，轮班工作者通常更年轻、身体质量指数（BMI）更高。此外，轮班工作者吸烟比例更高，高脂血症的患病率更高。两组患者在其他临床或血管造影特征上无显著差异。

研究人员在分析以上患者的CMR成像数据后发现，与非轮班工作者相比，轮班工作者的心肌梗死面积明显更大（23.9% vs. 28.7%，P<0.0001），心脏微血管阻塞（MVO）发生率明显更高（64.8% vs. 80.4%，P=0.005）。此外，轮班工作者与左室射血分数（LVEF）下降显著相关（P=0.001）。即使校正相关因素后，得到的结果仍是如此（图1）。

图1.调整后，轮班工作者与心肌梗死面积增加、MVO发生率升高和LVEF降低显著相关

在5年的中位随访期间，共发生了75例心血管不良事件，其中，死亡6例，心肌再梗死14例，心力衰竭48例，中风7例。

未经调整的回归分析显示，与非轮班工作相比，轮班工作与MACE事件中心力衰竭发生风险增加171%有关（HR：2.71；95%CI：1.53-4.78，P=0.001），但与全因死亡、非致命性心肌再梗死或中风无关。

即使调整变量后，轮班工作仍与MACE风险增加92%显著相关（校正HR：1.92；95%CI：1.12-3.29，P=0.017）。此外，研究人员还进行了倾向评分匹配分析，构建了两个基线特征匹配良好的亚组，匹配组的分析结果与上述结果一致。

图2.随访期间，MACE发生率的变化情况

来自人体临床研究的数据只能证明相关性，不能证明因果关系。因此，研究人员利用小鼠模型对以上结果进行了验证。对照组小鼠按照标准的光照-黑暗周期（每天8:00-20:00开灯）生活，而模拟轮班工作的实验组小鼠每周有2次昼夜节律变化（周一提前8小时关灯，从当日20:00改为12:00，在周四延迟8小时关灯，从20:00改为次日04:00），持续8周。

随后，研究人员通过诱导小鼠心脏左前降支动脉（LAD）球囊闭塞然后再通，构建了心肌梗死（MI）PPCI术后心肌损伤模型。结果发现，相较于昼夜节律正常的小鼠，模拟轮班工作的小鼠，心肌梗死面积显著增加。此外，回归分析表明，昼夜节律紊乱的小鼠PPCI术后死亡率也显著升高（图3H）。与雄鼠的研究结果一致，昼夜节律紊乱的雌鼠也出现了PPCI术后心肌损伤，这表明昼夜节律紊乱对PPCI术后心肌损伤的负面影响没有性别差异。

图3.模拟轮班工作导致的昼夜节律失调

鉴于小鼠本身是夜行动物，研究人员又对大型昼行动物绵羊进行了探究，得到的结果与小鼠实验一致。总之，这些数据验证了，昼夜节律紊乱是导致动物PPCI术后心肌损伤加重和功能恶化的原因。

为了进一步探究昼夜节律影响AMI后心肌损伤和预后恶化的机制，研究人员检测了不同时间点小鼠心肌细胞节律基因的表达情况。最终发现，昼夜节律紊乱的小鼠心肌细胞核受体亚家族1组D成员1（NR1D1）表达显著降低。这表明，NR1D1可能在昼夜节律失调诱导心肌损伤和功能障碍中发挥重要作用。当研究人员构建了心肌细胞NR1D1特异性敲除小鼠（NR1D1^cKO）后发现，相比对照组小鼠，NR1D1^cKO小鼠发生MI后，心肌梗死面积明显更大。

研究人员还发现，NR1D1表达水平升高可缓解绵羊PPCI术后心肌损伤。这是因为NR1D1可通过下调类心肌细胞因子1（CLCF1）表达降低炎症水平。这表明，NR1D1信号通路在动物模型中可发挥心肌保护作用（图4）。

图4.NR1D1-CLCF1通路

综上，这项研究利用前瞻性、多中心登记的CMR影像临床队列研究结合动物模型，系统揭示了昼夜节律对AMI再灌注损伤和预后的影响。此外研究人员还发现，NR1D1-CLCF1通路在缓解动物PPCI术后心肌损伤中发挥了重要作用，这也为日后改善AM1患者预后提供了新思路。

当然，这项研究也存在局限性，例如研究入组患者较少，组间差异明显（BMI、吸烟行为和高血脂等），这些因素难免会影响临床结果的可靠性和普遍性。但无论怎样，该研究还是提醒我们，少熬夜，保证正常的昼夜节律对我们的心脏健康至关重要。

参考文献：

[1] Zhao Y, Lu X, Wan F, et al. Disruption of Circadian Rhythms by Shift Work Exacerbates Reperfusion Injury in Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2022;79(21):2097-2115. doi：10.1016/j.jacc.2022.03.370

[2] Hower IM, Harper SA, Buford TW. Circadian Rhythms, Exercise, and Cardiovascular Health. J Circadian Rhythms. 2018;16:7. Published 2018 Jul 12. doi:10.5334/jcr.164

[3] Wang N, Sun Y, Zhang H, et al. Long-term night shift work is associated with the risk of atrial fibrillation and coronary heart disease. Eur Heart J. 2021;42(40):4180-4188. doi:10.1093/eurheartj/ehab505

[4] Heusch G. Myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection in perspective. Nat Rev Cardiol. 2020;17(12):773-789. doi:10.1038/s41569-020-0403-y

文章来源：奇点网