细胞死亡方式与肿瘤研究热点的碰撞

2022年7月12日 0条评论 504次阅读 0人点赞

最新细胞功能及机制文献分享

近年来，随着医学界对肿瘤研究的不断深入，我们一起见证了肿瘤学的蓬勃发展、蒸蒸日上，肿瘤研究依然是国自然的热点，各大顶刊的宠儿。肿瘤的发生是一个渐进式过程，涉及多级反应和突变积累，多种不同维度的因素均涉及其中，在此过程中，癌变的细胞系越来越不受体内调节机制的控制，并逐渐向正常组织侵染。在细胞发生恶性转变之后，癌细胞继续积累突变，赋予突变细胞新的特性，使癌细胞更具危险性。因此，大量研究热点也不断涌出，如肿瘤微环境、非编码RNA、肿瘤干细胞、肿瘤免疫、代谢、细胞死亡等。

下面，伯小医将针对近年来肿瘤研究热点中的细胞死亡方式进行盘点，并分享给大家，希望对大家今后的科研有所帮助。

背景介绍

细胞死亡是生命现象不可逆停止及生命的结束，正常的组织中经常发生细胞死亡，是维持组织机能和形态所必须的。经研究发现，细胞死亡形式可分为主动死亡即程序性死亡（如：凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、铁死亡）以及被动死亡即细胞坏死，此次，伯小医将程序性死亡作为介绍重点，其可作为协调宿主防御相互连接的信号网络发挥作用（图1）。

图1 细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡间的相互联系示意图（Snyder AG, Oberst A. 2021）。

细胞凋亡

研究显示，细胞凋亡（Apoptosis）可通过两种途径参与肿瘤的发生发展：

（1）内在细胞凋亡：由细胞内在应激物（如DNA损伤或内质网应激）触发；

（2）外在细胞凋亡：由位于质膜上的死亡受体（DR）家族成员激活。

两种形式的细胞凋亡都取决于caspase-3/-7的激活，凋亡细胞表现出染色质浓缩、DNA裂解和细胞收缩，细胞最终解离成许多与质膜结合的囊泡即凋亡小体，正常情况下，细胞可通过胞吐作用将其吞噬吸收。

图2 细胞凋亡信号通路和促生存、免疫或肿瘤微环境对其影响的概述（Carneiro BA, El-Deiry WS. 2020）。

坏死性凋亡

坏死性凋亡（Necroptosis）是细胞死亡的一种溶解形式，由激酶RIPK1和RIPK3的激活定义，它们可通过两种激酶中存在的RIP同型相互作用基序（RHIM）结构域之间的淀粉样蛋白样相互作用形成称为坏死体的细胞溶质复合物（Li et al., 2012），导致下游效应子MLKL在RIPK3介导的磷酸化后被激活（Sun et al., 2012），磷酸化的MLKL组装成破坏质膜的多聚体复合物，导致细胞裂解。

在大多数生理环境下，坏死性凋亡信号传导可被caspase-8/cFLIP复合物拮抗，通过适配器FADD和RIPK1之间的相互作用被招募到坏死体，caspase-8/cFLIP的蛋白水解活性可针对RIPK1，其切割可抑制坏死性凋亡（图3）。

图3 坏死性凋亡分子机制示意图（Galluzzi et al., 2017）。

细胞焦亡

细胞焦亡（Pyroptosis）也是一种裂解细胞死亡形式，但它与坏死性凋亡的不同之处在于它独立于DR或TLR激活而参与（Bergsbaken et al., 2009），其发生在称为炎症小体的多蛋白信号复合物的组装和激活之后，炎症小体响应一系列信号而被激活，这些信号包括与细胞应激相关的分子或在感染期间通常遇到的病原体相关分子模式（PAMP）的损害。

典型的炎症小体包括AIM2、NLR家族成员（如：NLRP3、NLRC4），其中一些可作为直接与PAMP结合的传感器发挥作用；另一些（如NLRP3）可以间接方式被激活。但无论起始信号如何，经典炎症小体的寡聚化都会导致caspase-1的募集（Srinivasula et al., 2002）。招募后，caspase-1会自催化切割成其激活的亚基p46和p33/p10，从而能够执行下游效应子功能。Gasdermins（GSDMs）最近被确定为细胞焦亡的介质，GSDMD是研究最多的GSDM，因为它是炎症小体诱导的细胞焦亡的关键，其分子机制如图4所示。

图4 激活gasdermins的分子机制示意图（Liu et al., 2021）。

细胞铁死亡

自2012年提出“细胞铁死亡（ferroptosis）”术语以来，其相关研究领域在过去几年中一直呈指数级增长。铁死亡是铁依赖性的磷脂过氧化驱动的一种细胞死亡方式（图5），包括氧化还原稳态、铁代谢、线粒体活性和氨基酸、脂质、糖的代谢以及与疾病相关的众多信号通路等。铁死亡现在被认为可能是最普遍和最古老的细胞死亡形式之一。有趣的是，抗治疗的癌细胞，特别是间充质状态且易于转移的癌细胞，极易受到铁死亡的影响。此外，许多器官损伤和退行性病变都是由铁死亡驱动的。

图5 铁死亡概述（Jiang et al., 2021）。

越来越多的证据表明铁死亡在肿瘤抑制和免疫中的潜在生理作用，还原型谷胱甘肽（GSH）是哺乳动物细胞中最丰富的还原剂，对铁硫簇的生物发生很重要，并且是多种酶的辅助因子。近年来，科研工作者们通过初步发现胱氨酸输入-GSH-GPX4机制在抑制铁死亡中的作用，确定了磷脂氢过氧化物（PLOOH）参与铁死亡的重要作用（图6）。最近，还确定了与GPX4无关的铁死亡监测途径。此外，PLOOH合成的机制，特别是PLOOH的前体多不饱和脂肪酸（PUFA）的合成和活化，已在铁死亡背景下进行了广泛研究（图7）。重要的是，所有这些研究都集中在细胞代谢上，并揭示了铁死亡和代谢途径之间的密切关系。

图6 铁死亡抑制途径示意图（Jiang et al., 2021）。

图7 磷脂过氧化的机制示意图（Jiang et al., 2021）。

参考文献

Bergsbaken T, Fink SL, Cookson BT. Pyroptosis: host cell death and inflammation. Nat Rev Microbiol. 2009;7(2):99-109.

Carneiro BA, El-Deiry WS. Targeting apoptosis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(7):395-417.

Jiang X, Stockwell BR, Conrad M. Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(4):266-282.

Li J, McQuade T, Siemer AB, et al. The RIP1/RIP3 necrosome forms a functional amyloid signaling complex required for programmed necrosis. Cell. 2012;150(2):339-350.

Liu X, Xia S, Zhang Z, et al. Channelling inflammation: gasdermins in physiology and disease. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(5):384-405.

Propper DJ, Balkwill FR. Harnessing cytokines and chemokines for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(4):237-253.

Srinivasula SM, Poyet JL, Razmara M, et al. The PYRIN-CARD protein ASC is an activating adaptor for caspase-1. J Biol Chem. 2002;277(24):21119-21122.

Snyder AG, Oberst A. The Antisocial Network: Cross Talk Between Cell Death Programs in Host Defense. Annu Rev Immunol. 2021;39:77-101.

Sun L, Wang H, Wang Z, et al. Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase. Cell. 2012;148(1-2):213-227.