线粒体自噬受损导致肾功能损伤的分子机制

2022年6月14日 0条评论 346次阅读 0人点赞

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背景介绍

自噬是负责回收细胞器和长寿命蛋白质以维持细胞稳态的过程，面对细胞压力或饥饿时，可刺激自噬，以满足增加的能量需求或去除有毒蛋白质聚集体和受损细胞器。线粒体是动态的细胞器，可分裂成较小的杆状或球状结构，或融合形成细长的网状结构。通过不断的融合和裂变，线粒体形态和功能紧密协调通过自噬机制靶向降解线粒体被称为“线粒体自噬”，线粒体自噬（mitophagy）是一种选择性的自噬形式，可选择性消除被破坏和功能失调的线粒体以维持线粒体稳态（Wang et al., 2020）。目前，已提出两种主要的线粒体自噬机制，包括泛素（Ub）依赖性和非依赖性机制（图1）。

图1 自噬和线粒体自噬的分子机制示意图（Wang et al., 2020）。

接下来就和伯小医一起来看看线粒体自噬在肾功能损伤疾病中的分子机制吧！

糖尿病肾病

糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD；又称为Diabetic nephropathy，DN）即由糖尿病引起的CKD，严重降低了糖尿病患者的生活质量。自2011年以来，中国DKD已超过肾小球肾炎成为CKD的主要原因（Zhang et al., 2016）。传统上，DKD以肾小球受累为主，随着病程的延长，肾小球病变加重，继之出现进行性蛋白尿和肾功能损伤（Liang et al., 2020）。肾小球病变的主要焦点已部分转移到DKD中的肾小管损伤，这已被定义为“糖尿病肾小管病变”。细胞能量（ATP）的产生主要包括两种途径：OXPHOS和糖酵解，在健康或DKD状态下，大约90%的肾脏能量由线粒体细胞器中OXPHOS完成（图2）。即在线粒体中，超氧化物（O₂^–）由线粒体电子传递链（ETC）产生，可转化为其他活性氧（ROS），包括过氧化氢或过氧硝酸根等。此外，ROS的过量产生会对线粒体和ETC造成氧化损伤，从而导致能量产生受损和线粒体功能障碍（Yao et al., 2022）。在亚细胞水平上，近端小管的线粒体是调节糖尿病状态下ROS和缺氧损伤的关键细胞器，功能失调的线粒体会加速早期糖尿病肾小管病变的发生。

图2 在健康或DKD状态下，肾脏能量由线粒体的OXPHOS完成（Yao et al., 2022）。

目前，主流观点认为线粒体自噬对CKD和DKD有肾脏保护作用，线粒体自噬的缺乏不仅与肾小管细胞衰老有关，还与肾脏疾病进展有关。然而，作为一个相当新的领域，该研究最令人困惑的发现是小管功能障碍中线粒体自噬失调的机制尚未确定。

总的来说，线粒体生物发生、氧化应激、线粒体自噬、线粒体动力学是多种质量控制机制，它们都对DKD中线粒体正常功能的调节具有集体影响或协同作用。不幸的是，关于它们相互作用的明确机制尚不完全清楚，需要进一步深入研究。

肾纤维化

研究显示，肾纤维化（Renal Fibrosis，RF）是各种慢性肾病（Chronic Kidney Diseases，CKD）至终末期肾病的共同病理过程（Jha et al., 2013）。其特征是炎症细胞浸润、肌成纤维细胞活化和进行性细胞外基质（ECM）沉积，最终导致正常肾脏结构的破坏和瘢痕的形成，诱发肾功能障碍，RF已成为CKD治疗的最终目标。

图3 肾纤维化发展历程示意图（Edeling et al., 2016）。

作为肾脏中的主要细胞群，肾小管在纤维化反应中起着核心作用（Bonventre JV. 2014）。同时，肾小管上皮细胞（TECs）又是肾脏在应对各种损伤时最脆弱的细胞，TECs受损后，通过调节其细胞凋亡与增殖，或通过产生促炎和促纤维化细胞因子参与肾纤维化的发病机制（Liu Y. 2011）。RF程度与肾功能损伤程度相关，并决定肾脏疾病的预后。

TECs中线粒体的完整性和功能受损与RF的进展密切相关。TECs作为肾脏的主要成分，容易受到各种刺激，例如缺氧、缺血、蛋白尿和毒素，而受损的TECs可释放与损伤相关的分子模式和促炎细胞因子，从而引发炎症。间质炎症反过来会加剧TECs损伤，形成放大环，导致进行性肾损伤和RF。

近日，发表在FASEB JOURNAL杂志上的“Mitophagy induced by UMI-77 preserves mitochondrial fitness in renal tubular epithelial cells and alleviates renal fibrosis”一文中，主要探讨了UMI-77（新型线粒体自噬诱导剂）对线粒体自噬激活的影响，通过使用UMI-77在TECs中诱导线粒体自噬，发现线粒体自噬的激活减轻了线粒体功能障碍，抑制了TGF-β1/Smad信号传导，并减弱了炎症，从而延缓了单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠RF的发生发展（图4）。

图4 UMI-77介导肾小管间质纤维线粒体自噬作用机制示意图。

急性肾损伤

急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）是一种以肾功能迅速下降为特征的主要肾脏疾病。除了高死亡率的急性后果外，AKI最近还被认为是CKD的独立危险因素，严重或偶发性AKI后肾小管的不适应或不完全修复会导致RF，最终导致CKD（Ferenbach DA and Bonventre JV. 2015）。目前，动物模型的实验结果已确定了AKI向CKD转变的一些细胞和分子机制（图5）。

图5 参与AKI-CKD连续体的病理生理过程示意图（Jiang et al., 2020）。

近年来，线粒体自噬在AKI中的作用和调控也引起了广泛关注。首先，线粒体病理学发生在可检测到的肾功能损伤之前，并且持续存在于AKI后无法恢复的肾小管中；其次，肾功能损伤发作前的线粒体保护可预防AKI；再者，AKI后的线粒体保护减轻了向CKD的转变。

参考文献

Bonventre JV. Maladaptive proximal tubule repair: cell cycle arrest. Nephron Clin Pract. 2014;127(1-4):61-64.Edeling M, Ragi G, Huang S, et al. Developmental signalling pathways in renal fibrosis: the roles of Notch, Wnt and Hedgehog. Nat Rev Nephrol. 2016;12(7):426-439.

Ferenbach DA, Bonventre JV. Mechanisms of maladaptive repair after AKI leading to accelerated kidney ageing and CKD. Nat Rev Nephrol. 2015 May;11(5):264-76.

Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, et al. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet. 2013;382(9888):260-272.

Jiang M, Bai M, Lei J, Xie Y, Xu S, Jia Z, Zhang A. Mitochondrial dysfunction and the AKI-to-CKD transition. Am J Physiol Renal Physiol. 2020 Dec 1;319(6):F1105-F1116.

Jin L, Yu B, Liu G, et al. Mitophagy induced by UMI-77 preserves mitochondrial fitness in renal tubular epithelial cells and alleviates renal fibrosis. FASEB J. 2022;36(6):e22342.

Liang X, Wang P, Chen B, et al. Glycogen synthase kinase 3β hyperactivity in urinary exfoliated cells predicts progression of diabetic kidney disease. Kidney Int. 2020;97(1):175-192.

Liu Y. Cellular and molecular mechanisms of renal fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2011;7(12):684-696.

Wang Y, Cai J, Tang C, et al. Mitophagy in Acute Kidney Injury and Kidney Repair. Cells. 2020;9(2):338.

Yao L, Liang X, Qiao Y, et al. Mitochondrial dysfunction in diabetic tubulopathy. Metabolism. 2022;131:155195.

Zhang L, Long J, Jiang W, et al. Trends in Chronic Kidney Disease in China. N Engl J Med. 2016;375(9):905-906.