COVID-19引起脑血管相关疾病炎症与免疫之间的详解关系

2022年6月14日 0条评论 369次阅读 0人点赞

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背景介绍

脑卒中（又名中风）是一种严重且危及生命的疾病。在世界范围内，它是导致死亡的第二大原因，也是导致成年后残疾的主要原因。在过去的几年中，针对脑卒中的预防、治疗以及康复和随访已取得了重大突破。临床研究证实，来自心脏或近端大血管的原位血栓或栓子急性阻塞颅外或颅内血管会引发复杂的级联事件——缺血级联，最终导致缺血组织可变部分发生梗塞，诱发脑卒中（图1）。对于急性缺血性脑卒中治疗的目标从根本上说，是尽可能多地挽救有梗死风险的缺血区域，以挽救大脑并改善功能结果。此外，还必须继续预防或治疗肺炎和其他感染、血栓形成或癫痫发作等并发症，以及进行良好的康复和预后护理，其不仅可减少神经功能障碍，还可帮助患者恢复日常功能，同时，还需预防和治疗长期后遗症，如痉挛、脑卒中后抑郁或脑卒中后痴呆等。

图1 缺血级联示意图（Xiong, et al. 2022）。

研究发现，炎症和适应不良的免疫机制（涉及先天性和适应性免疫系统）是急性期损伤级联中最重要的病理机制之一，而并发症和再生在脑卒中后的亚急性期和慢性期占主导地位。首先，炎症、感染都与动脉粥样硬化及血液凝固相关，并可促进脑卒中，卒中后的亚急性炎症由先天免疫系统触发；其次，先天免疫系统与适应性免疫细胞结合，发挥有益作用，值得注意的是，脑卒中引起的外周炎症状态变化可导致免疫抑制以及感染和增加外周炎症，进而可能导致有害的自身免疫反应；最后，脑卒中后很长时间的外周和中枢炎症都与并可能导致严重的长期后遗症有关（图2）。

图2 脑血管疾病连续体中的炎症和适应不良免疫机制示意图（Endres et al. 2022）。

接下来，就和伯小医一起来看看不同免疫细胞如何应对急性缺血级联反应产生的不良影响与其保护作用，脑卒中诱导的免疫抑制如何促进卒中后感染、慢性炎症，以及适应性免疫如何导致卒中后抑郁等长期后果和痴呆的吧。

动脉粥样硬化、炎症与脑卒中的发展史

1856年，细胞病理学的创始人Rudolf Virchow将炎症变化确定为动脉粥样硬化病变的重要特征（Virchow R. 1856）。之后的几年时间里，大量实验数据表明，炎症细胞参与了动脉粥样硬化发展的各个阶段，而动脉粥样硬化可通过引起主动脉弓和颈血管的血栓栓塞以及大小颅内血管中的血栓栓塞和闭塞性疾病而导致脑卒中（Kelly et al. 2018）。炎症级联反应的特征在于释放细胞因子，例如IL-1β、IL-6和TNF-α。临床统计发现，在COVID-19大流行期间，脑卒中患病率有所增加，表明SARS-CoV2与急性缺血性脑卒脑卒中险增加之间存在联系，这是由于感染SARS-CoV2的脑卒中患者显示出更高水平的细胞与凝血因子。此外，研究发现，深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）等血栓并发症是COVID-19的标志，并探索了COVID-19感染导致脑卒中的机制（图3）。

图3 SARS-CoV2与血栓栓塞示意图（Endres et al. 2022）。

总之，SARS-CoV2感染是一个突出和主要的例子，证明了炎症和凝血之间的密切关联，特别是COVID-19会直接导致血管/内皮感染。

脑卒中后的先天性免疫与适应性免疫及长期后遗症

一旦发生缺血性脑卒中，就会触发机体复杂的先天免疫反应，详细来讲，TLR的刺激通过诱导促炎基因、细胞因子、粘附分子和适应性免疫的激活来启动先天免疫反应（Fitzgerald KA and Kagan JC. 2020）。在配体结合后，TLR4二聚化并与MD2形成复合物，启动下游MyD88或TRIF依赖性信号传导，参与NF-κB激活的早期和晚期阶段（Kawai T and Akira S. 2010）。TLR4缺失可减少实验性脑卒中后的脑损伤和炎症，其在人类循环免疫细胞上的表达与随后的炎症反应和脑卒中患者相关，证明TLR4激活可作为脑卒中先天性炎症开始的决定性因素。脑卒中后，DAMP不仅会激活大脑驻留的免疫细胞（小胶质细胞），还会在释放到血液中时将外周免疫细胞募集到大脑（图4）。脑卒中引起的炎症还涉及外周循环中性粒细胞和炎性单核细胞向损伤部位的募集，其参与急性损伤以及病变消退。其中，中性粒细胞功能对于确保消除炎症、疤痕形成和修复组织损伤十分重要，中性粒细胞异质性可能在其中发挥重要作用（Weisenburger-Lile et al. 2019）。单核细胞衍生的巨噬细胞在被DAMP和其他应激信号激活后，会在早期渗入到脑卒中组织。并且，单核细胞亚型可以预测临床结果。

图4 缺血性脑卒中后急性和慢性炎症信号级联反应示意图（Endres et al. 2022）。

T细胞和B淋巴细胞都在脑卒中后的最初几周内进入大脑，T细胞在几天内进入大脑，B细胞在7天后进入大脑（图4），这两种类型都会累积数周和数月。已经确定了各种T细胞亚型，其中促炎亚型有害并可恶化脑卒中，而Tregs细胞是有益的。B细胞位于硬脑膜中，在未受伤的实质中非常稀疏，在脑卒中后的第一周，产生IL-10的调节性B细胞具有保护作用；然而，在接下来的几周内，其会对初始脑卒中结果产生不利影响。此外，适应性免疫系统的有益作用不仅限于急性期的细胞保护功能，还可能包括协调慢性脑卒中的多个不同再生过程。

除了与皮质脊髓束神经元损伤密切相关的运动障碍外，脑卒中还有一些长期后遗症，如：脑卒中后痴呆、抑郁、癫痫发作和疲劳等，都可能与神经炎症相关。其中，卒中后抑郁是卒中的主要神经精神后果，发生在至少30%的幸存者中，并与死亡率增加有关；卒中后癫痫发作易在早期和晚期发生。

总结

炎症和免疫机制在缺血性卒中发展、急性损伤级联和慢性病程病理生理学中至关重要。动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，除经典危险因素外，免疫机制适应不良也会导致脑卒中风险增加。COVID-19大流行相关数据表明，SARS-CoV2感染与脑血管事件风险增加之间存在明显关联，先天性和适应性免疫系统机制会影响缺血性卒中的脑损伤级联反应，中性粒细胞、单核细胞和小胶质细胞以及T细胞和B淋巴细胞在其中各自发挥复杂且相互依赖的关键作用，但其也可能对周围完整脑细胞造成伤害并产生适应不良的慢性炎症。此外，脑卒中还会引发特定的免疫抑制，进而促进感染。

参考文献

Endres M, Moro MA, Nolte CH, et al. Immune Pathways in Etiology, Acute Phase, and Chronic Sequelae of Ischemic Stroke. Circ Res. 2022;130(8):1167-1186.Fitzgerald KA, Kagan JC. Toll-like Receptors and the Control of Immunity. Cell. 2020;180(6):1044-1066.

GBD 2016 Lifetime Risk of Stroke Collaborators, Feigin VL, Nguyen G, et al. Global, Regional, and Country-Specific Lifetime Risks of Stroke, 1990 and 2016. N Engl J Med. 2018;379(25):2429-2437.

Kelly PJ, Murphy S, Coveney S, et al. Anti-inflammatory approaches to ischaemic stroke prevention. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(2):211-218.

Kawai T, Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat Immunol. 2010;11(5):373-384.

Virchow R. Der atheromatöse prozeß der arterien.Wien Med Wochenschr. 1856; 6.

Weisenburger-Lile D, Dong Y, Yger M, et al. Harmful neutrophil subsets in patients with ischemic stroke: Association with disease severity. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019;6(4):e571.

Xiong Y, Wakhloo AK, Fisher M. Advances in Acute Ischemic Stroke Therapy. Circ Res. 2022;130(8):1230-1251.