非编码RNA与肿瘤hedgehog通路的临床意义和未来展望

2022年6月14日 0条评论 517次阅读 0人点赞

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高死亡率和高复发率是肿瘤的主要临床标志，在缺乏明确早期症状表现和有效医疗干预的情况下严重损害人类福祉和生活质量。研究也表明，Hedgehog（Hh）信号通路的异常激活与某些癌症的形成有关。因此，目前正在研究多种Hh信号通路抑制剂的治疗应用。

近年来，一些ncRNA在肿瘤相关Hh信号通路中调控蛋白编码基因的分子机制逐渐被阐明，表明ncRNA和Hh信号在癌症发病机制中的关键意义，为癌症的治愈和消除复发提供了线索。

因此，小医接下来将同大家一起探索在恶性肿瘤中显著异常表达的ncRNAs，研究其对Hh信号通路中的分子调控机制，尤其是circRNAs、miRNAs，寻找恶性肿瘤治疗的新希望。

Hh信号通路概述

Hh是一种进化上高度保守的从细胞膜到细胞核的信号传递通路，可调节动物发育中的模式和祖细胞命运。首先，让我们走进历史，探索Hedgehog（Hh）信号通路的由来与组成，Hh是40年前由Nüsslein-Volhard C和Wieschaus E通过果蝇的基因筛选首次发现的（Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E. 1980）。

Hh基因家族参与了各种脊椎动物的神经系统、器官、软骨和性腺的形成，Hammerschmidt M等人对此进行了综述，感兴趣的的同学可自行对其进行学习哟。目前，已发现多种基因（如：Patched（PTCH）、Smoothened（SMO）、glioma-associated transcription factor（GLI）及Hh配体）参与Hh信号通路的转导（图1）。

图1 Hh信号通路概述（Kong et al., 2019）。（A）在没有Hh配体的情况下，PTCH抑制SMO活性，当SMO失活时，两种抑制成分：融合抑制因子（SUFU）和蛋白激酶A（PKA），分别通过直接结合和磷酸化抑制GLI转录因子家族的转录活性。（B）所有Hh配体在其C末端用胆固醇基团修饰，通过由C末端结构域催化的自蛋白水解反应连接，在其N末端用棕榈酰基团修饰，通过膜结合的O-酰基转移酶连接。（C）脊椎动物Hh信号与初级纤毛（PC）蛋白质运输事件有关。

Hh信号通路与肿瘤

Hh信号通路在肿瘤中的作用最初由Gorlin综合征（一种常染色体显性遗传疾病）的研究提供。目前，1/3的恶性肿瘤被认为与Hh信号通路的异常激活相关，突变或失调的Hh信号传导可能会干扰肿瘤行为表型，在多种恶性肿瘤中引发Hh信号级联反应主要有三种模式：自主型、自分泌或并分泌型、旁分泌或反向旁分泌（图2）。

图2 肿瘤中异常Hh信号激活的三种模式（Song et al., 2022）。正负调节成分SMO和PTCH分别以红色和蓝色表示。（a）1型：不依赖配体的致癌Hh途径（自主型），分别由SMO或PTCH和SUFU基因中的激活或失活突变引起。（b）2型：配体依赖性致癌Hh途径（自分泌或并分泌型），肿瘤细胞自分泌Hh配体被相同肿瘤细胞（自分泌）或相邻肿瘤细胞（并列分泌）摄取，通过与SMO和PTCH相互作用，刺激恶性肿瘤Hh信号传导。（c）3/a型：配体依赖性致癌Hh途径（旁分泌），基质细胞摄取肿瘤细胞分泌的Hh配体后分泌一些生长因子，为肿瘤细胞生长提供适宜环境。（d）3/b型：配体依赖性致癌Hh途径（反向旁分泌），肿瘤细胞直接摄取基质细胞分泌的Hh配体的反向旁分泌模式，可触发Hh信号级联反应。

CircRNA与恶性肿瘤中的Hh信号通路

CircRNA是一类没有5’cap和3’polyA尾的单链共价闭环ncRNA分子，由前体RNA反向剪接加工而成，具有高保守性、强稳定性和组织特异性，可作为miRNA或蛋白质海绵，参与mRNA转录和蛋白质编码。下面，伯小医列举了一些，最近报道的影响肿瘤中Hh信号传导的circRNA。

例子一：CircRNA编码一种新的蛋白质

2021年GENOME BIOLOGY上发表的“A novel protein encoded by circular SMO RNA is essential for Hedgehog signaling activation and glioblastoma tumorigenicity”一文指出，由circ-SMO编码的新型蛋白质SMO-193a.a对Hh信号传到至关重要，可驱动胶质母细胞瘤的肿瘤发生，是胶质母细胞瘤治疗的新靶点（图3）。

图3 本文图形摘要示意图（Wu et al., 2021）。

例子二：CircRNA-蛋白质相互作用

同年，MOLECULAR CANCER上发表的“Circular RNA circIPO11 drives self-renewal of liver cancer initiating cells via Hedgehog signaling”一文指出，circIPO11通过激活Hh信号通路驱动肝脏肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）的自我更新并促进肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的增殖，针对circIPO11的反义寡核苷酸（ASO）与TOP1抑制剂喜树碱（CPT）联合发挥协同抗肿瘤作用。

例子三：CircRNA作为miRNA海绵

研究显示，一些circRNA可作为miRNA海绵影响一些恶性肿瘤标志物。例如，2020年报道的circZNF609，其可通过调节miR-15a-5p/15b-5p和GLI2表达激活Hh通路，增强HCC细胞增殖、转移和干性（He et al., 2020）；同年，研究指出，GLI2诱导的circ_0043800可通过调控miR-29a/b/c-3p上调STAT3和GLI2表达，以促进肝母细胞瘤（HB）的发生发展（Liu et al., 2020）。此外，还有circDGKB、circSMO742、circ-STAT3、circDCAF6等circRNA，感兴趣的同学可自行下载文献，进行深入解读哟！

miRNA与恶性肿瘤中的Hh信号通路

miRNA作为长度约22nt的小型非编码RNA，主要通过参与靶mRNA降解或翻译抑制来调节基因表达。有证据表明miRNA与多种生理和病理过程有关，例如肿瘤发生、器官形成和免疫功能调节。基于Hh信号通路异常激活与恶性肿瘤发生发展的关系，靶向miRNA用于癌症治疗似乎成为近年来的研究热点。介于大多数miRNA在RNA或蛋白质水平上负调控靶mRNA表达，因此可将miRNA视为抑癌基因参与恶性肿瘤进程。例如，上调的miRNA-132通过抑制转录因子GLI1的表达来阻断胶质瘤细胞的增殖和侵袭（Wang et al., 2018）。

参考文献

Gu Y, Wang Y, He L, et al. Circular RNA circIPO11 drives self-renewal of liver cancer initiating cells via Hedgehog signaling. Mol Cancer. 2021;20(1):132.He Y, Huang H, Jin L, et al. CircZNF609 enhances hepatocellular carcinoma cell proliferation, metastasis, and stemness by activating the Hedgehog pathway through the regulation of miR-15a-5p/15b-5p and GLI2 expressions. Cell Death Dis. 2020;11(5):358.

Kong JH, Siebold C, Rohatgi R. Biochemical mechanisms of vertebrate hedgehog signaling. Development. 2019;146(10):dev166892.

Liu Y, Song J, Liu Y, et al. Transcription activation of circ-STAT3 induced by Gli2 promotes the progression of hepatoblastoma via acting as a sponge for miR-29a/b/c-3p to upregulate STAT3/Gli2. J Exp Clin Cancer Res. 2020;39(1):101.

Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature. 1980;287(5785):795-801.

Song J, Ge Y, Sun X, et al. Noncoding RNAs related to the hedgehog pathway in cancer: clinical implications and future perspectives. Mol Cancer. 2022;21(1):115.

Wang YZ, Han JJ, Fan SQ, et al. miR-132 weakens proliferation and invasion of glioma cells via the inhibition of Gli1. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22(7):1971-1978.

Wu X, Xiao S, Zhang M, et al. A novel protein encoded by circular SMO RNA is essential for Hedgehog signaling activation and glioblastoma tumorigenicity. Genome Biol. 2021;22(1):33.