心血管疾病（包括心脏病和卒中）是全球的主要死亡原因，而平均寿命延长、吸烟、体力活动减少和不健康食品摄入增加等因素导致心血管疾病负担日益加重。
在《新英格兰医学杂志》创刊200周年之际，哈佛医学院教授Elizabeth G. Nabel和Eugene Braunwald曾撰文回顾人类认识冠心病和心肌梗死的历史，指出我们在了解心脏病发病机制方面，取得了长足进展，并研发出了挽救和延长生命的治疗方法。
“心绞痛发作在爬山时和进餐后尤其容易出现；发作时，患者感觉如果持续下去，有可能立即死亡；而一旦发作停止，痛苦就会立即减轻，或完全消失；……这些表现属于心绞痛的特征。”
这一段话摘自John Warren医学博士1812年发表的《心绞痛评述》（Remarks On Angina Pectoris），而这是《新英格兰内科和外科杂志》（The New England Journal of Medicine and Surgery）第一期的第一篇文章。Warren对心绞痛的描述对于今天的医师和医学生而言仍然是正确的。当时，心绞痛的发病机制尚不清楚，治疗方法包括放血、鸦片酊、卧床休息等。1799年，Caleb H. Parry推测心绞痛晕厥与冠状动脉骨化（即钙化）相关，主要发生于50岁左右的男性，很少发生于女性或儿童。
18和19世纪的医学知识是以临床观察和解剖为基础。心血管科学出现于19世纪末20世纪初的生理学时代，首先出现在欧洲，随后出现在北美。
1772年Heberden对心绞痛作出临床描述之后，病理学家花了近一个世纪的时间才将注意力集中在冠状动脉上，并描述了除“骨化”之外的血栓性闭塞。然而，在之后几十年里，他们并未在这些观察结果与心肌缺血症状之间建立关联，而心肌缺血症状已为内科医师所熟知。到19世纪末，心血管生理学家注意到，狗冠状动脉闭塞会导致心室“颤动”，并迅速死亡。医学知识的这三个主要分支，临床医学、病理学和生理学，在各自独立而又平行的领域中发展。
1879年，病理学家Ludvig Hektoen得出结论，心肌梗死是由“继发于冠状动脉硬化性改变”的冠状动脉血栓引起。1910年，两名接受过病理学训练的俄罗斯临床医师描述了5名患者的急性心肌梗死表现，急性心肌梗死还在尸检中得到证实。两年后，James B. Herrick强调完全卧床休息是治疗这一疾病的方法，到1919年，他已经使用心电图来诊断这一疾病。直到20世纪中期，这些方法一直是心肌梗死患者的标准疗法。
20世纪60年代的两项重大进展从根本上改变了我们对急性心肌梗死的认识和疗法。急性心肌梗死导致看似健康的男性在四五十岁时死亡或健康严重受损，而这正是他们生产力最高的年龄。美国国家心脏研究所（National Heart Institute）（后来更名为美国国立心、肺和血液研究所[National Heart, Lung, and Blood Institute，NHLBI]）的第一批工作之一是在1948年开展了弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study），该研究涉及临床心脏病学、生物统计学和流行病学三个学科专业人员的密切合作。其目的是研究马萨诸塞州弗雷明汉居民的生活方式，进而了解心脏病是如何发生。
对研究结果的首次描述“发生冠心病的危险因素”（Factors of Risk in the Development of Coronary Heart Disease）指出，血压和胆固醇水平升高与缺血性心脏病和急性心肌梗死发病率增加相关。该研究还表明，女性的心肌梗死发病率高，且发生时间通常比男性晚。发现血压和胆固醇水平升高是危险因素之后，NHLBI设立了全国性项目，帮助临床医师和公众了解控制这些危险因素的重要性，这使得经年龄校正的心脏死亡率显著下降（图1）。
图1. 与科学进步相关的心血管疾病死亡率下降。
时间轴显示了20世纪末和21世纪初心血管疾病死亡率的稳步下降，以及心血管科学和医学的重大进展。
随着这些危险因素和后续其他危险因素的确定，心绞痛和心肌梗死的潜在机制被逐渐揭开，并引出了预防冠心病及其并发症的概念。之后，越来越多的大型多中心临床试验表明，通过降低血压和血清总胆固醇，一级和二级预防是有可能实现的。而且幸运的是，通过工业界和学术界的一系列高效合作，可安全降低这些危险因素的药物已经问世。
1961年之前，幸运地活到医院的急性心肌梗死患者会被安置在距离护士站比较远的病床上，以便其好好休息，不受干扰。结果患者常被发现死在病床上，死因可能是致死性快速性心律失常。事实上，院内的死亡风险约为30%。冠心病监护病房（可进行持续心电图监测、胸外心脏复苏和体外除颤）将急性心肌梗死患者的院内死亡率降低了一半。
1628年出版的《心血运动论》（De Motu Cordis）是William Harvey对血液循环和心脏功能的开创性描述，为几个世纪后的生理学时代奠定了基础。19世纪的法国生理学家Claude Bernard给动物插管，测定大血管和心腔内的压力。这项实验引出了人类第一次心导管检查，由Werner Forssman于1929年对自己实施，后续又引出了André Frédéric Cournand和Dickinson W. Richards对心脏血流动力学的探索。上述三名研究人员被授予1956年的诺贝尔生理学或医学奖。
1958年，心导管插入术为冠状动脉造影铺平了道路。冠状动脉造影和左心室造影成为确定心脏泵功能和血管解剖的标准诊断工具，并为冠状动脉血运重建奠定了基础。心内直视手术的发展和完善需要外科医师、工程师、心内科医师、麻醉科医师和血液科医师的密切合作。
最初的球囊血管成形术之后，又研发出了裸金属支架和药物洗脱支架，用于预防冠状动脉再狭窄。工程师、心内科医师、放射科医师和病理医师之间的跨学科合作，再次推动了血管装置和技术领域的长足进步。如今在心导管室，已经可以使心脏和血液循环中的闭塞部位恢复开放，以及闭合异常开口。
图2. 动脉狭窄的经皮冠状动脉造影和介入治疗。
图A是由Andreas Grüntzig于1979年首创的经皮冠状动脉成形术，以及手术中使用的导管。图B是冠状动脉造影显示的左前降支严重狭窄。
到20世纪70年代，急性心肌梗死的院内死亡率约为15%，出院后一年内，约10%的患者死于与大面积梗死相关的左心室衰竭。1976年，心内科医师通过向冠状动脉输入链激酶的方式开放急性闭塞的冠状动脉。GISSI（Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’infarto Miocardico，意大利链激酶治疗心肌梗死研究组）试验是最早的心脏“大规模试验”之一（纳入了超过10000名患者），结果表明，静脉给予链激酶可降低急性心肌梗死患者的早期死亡率。
ISIS-2（Second International Study of Infarct Survival，第二项国际性心肌梗死生存研究）表明，加用阿司匹林可进一步降低死亡率。冠状动脉成形术和支架植入术联合更新、更有效的血小板抑制剂（如P2Y12和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa血小板受体阻滞剂），将院内死亡率进一步降低至7%左右。这些治疗（包括心室除颤）的疗效取决于患者出现症状和送抵医院的间隔时间。
动物研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂对实验性诱导的心肌梗死有益，SAVE（Survival and Ventricular Enlargement，生存和心室扩大）试验表明，这些抑制剂长期用药可降低梗死后左心室功能不全患者的死亡率。β肾上腺素能阻滞剂和醛固酮阻滞剂又进一步降低了这些患者的死亡率。
虽然有这些显著进展，但对于大面积梗死导致大面积心肌瘢痕的患者，晚期仍会发生危及生命的心力衰竭。植入型除颤器、应用起搏器的心脏再同步治疗和左心室辅助装置改善了这些患者的预后。
20世纪30年代末，临床医师提醒人们关注现在所谓的不稳定型心绞痛和非ST段抬高型急性冠脉综合征。这些患者有重度心绞痛（通常在休息时出现），且常有心肌坏死和重度多血管闭塞性冠心病的生化证据。在美国，这些患者的数量是ST段抬高型心肌梗死患者的3倍以上。非ST段抬高型急性冠脉综合征患者可紧急接受冠状动脉血运重建，并且需要通过阿司匹林和血小板P2Y12受体拮抗剂（如氯吡格雷）以及抗凝剂（低分子肝素）来抑制凝血系统的两种途径。通过强化降低LDL胆固醇水平和使用抗凝剂，患者出院后的病程得到改善。
人类掌握进入血管和心脏组织的能力之后，血管疾病动物模型和人体临床研究迅速发展。20世纪70年代和80年代，这两方面的研究开创了血管生物学领域：研究者观察到破裂或侵蚀的动脉粥样硬化斑块导致血栓闭塞，进而引起急性心肌梗死，一氧化氮是血管的生理性扩张剂，这些发现使Furchgott、Ignarro和Murad获得了1998年诺贝尔生理学或医学奖（图3A）。这些开创性工作帮助我们了解了正常和患病血管中的细胞相互作用，并影响了后续研究的方向。
研究人员将注意力从制备动物完整血管转移到分子和细胞调节，并最终转移到负责正常或患病血管发育的生长因子、酶、其他蛋白和RNA的编码基因。据此，我们如今已知晓动脉粥样硬化是动脉的慢性炎症，是在对危险因素做出应答的过程中，经过几十年发展形成（图3B）。
动脉粥样硬化始于完整内皮细胞的质变；当受到氧化、血液动力学或生化刺激（由吸烟、高血压或血脂异常导致）和炎症因子作用时，内皮细胞渗透性改变，血液来源的单核细胞和含胆固醇的LDL颗粒进入并滞留。炎症和生化改变随之发生，导致内皮细胞和平滑肌细胞增殖，产生细胞外基质分子，并在粥样斑块上形成纤维帽。斑块产生狭窄（引起稳定型心绞痛）或引发血栓，短暂中断血流（引起不稳定型心绞痛）或永久中断血流（引起心肌梗死）。
图3. 与动脉粥样硬化有关的血管生物学发现。
LDL胆固醇引起动脉粥样硬化的证据有三个方面：首先，某些基因突变会妨碍受体介导的LDL胆固醇清除，进而导致暴发性动脉粥样硬化；其次，LDL胆固醇水平低的动物没有动脉粥样硬化，而在实验中提高LDL胆固醇水平会导致疾病；第三，LDL胆固醇水平低的人群只有轻微的动脉粥样硬化，并且动脉粥样硬化过程与血液LDL胆固醇水平成正比。
了解LDL胆固醇途径（图4A），并将Akira Endo发现的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）用于降低LDL胆固醇水平之后，我们在冠心病治疗方面取得了重大胜利。Brown和Goldstein发现的LDL受体途径（他们因此获得了1985年诺贝尔生理学或医学奖）为家族性高胆固醇血症患者的心肌梗死提供遗传原因，并向细胞生物学领域引入了三个概念：受体介导的内吞、受体循环和受体的反馈调节。最后一个概念是他汀类药物选择性降低血浆LDL胆固醇水平、降低心肌梗死风险和延长生命的机制（图4B）。
图4. LDL受体途径及改善心血管结局的降LDL胆固醇药物治疗。
药物基因组学运用了我们所了解的患者对药物应答的遗传变异性，从而指导用药剂量和临床决策。抗凝剂华法林就是一个很好的例子。CYP2C9和VKORC1编码华法林代谢所需的肝脏蛋白，它们的遗传变异可以在很大程度上解释患者对相同剂量华法林的不同应答。对于细胞色素P-450酶CYP2C19基因变异的患者，抗血小板药氯吡格雷的疗效较差，且冠心病的风险增加。
细胞水平疗法采用的细胞包括自体非心脏细胞（如骨髓、骨骼肌、脂肪和内皮祖细胞）、异基因间充质细胞和推测的心脏祖细胞。临床前动物模型和早期人体试验已对这些疗法进行了研究，结果不一，但很有前景。
从1812年John Warren将心绞痛描述为与冠状动脉骨化相关的胸部绞痛，到我们目前了解的冠心病的遗传和分子基础，在过去两个世纪里，心血管科学在发现、创新和治疗方面取得了长足进步。在群体流行病学研究和大型随机临床试验的推动下，我们将把握科学机会，进一步改进全球的心血管疾病治疗。
参考文献
Nabel EG, Braunwald E. A tale of coronary artery disease and myocardial infarction. N Engl J Med 2012;366:54-63.
文章来源：NEJM医学前沿