《自然》子刊：迄今最大规模人脑样本研究发布，解开双相患者情绪极端波动之谜丨科学大发现

2022年6月14日 0条评论 377次阅读 0人点赞

双相情感障碍（BD）也就是我们俗称的躁郁症，患者的情绪就像坐上了过山车一样，躁狂与抑郁交替出现，是一种以极端情绪波动为特征的严重精神疾病。在治疗上多采用药物、物理、心理治疗联合疗法。药物治疗以情感稳定剂联合抗精神病药物为主，虽有一定效果，但不良反应多，甚至对一部分人来说，药物不起作用。

BD是一种高度遗传的严重精神疾病，其遗传性估计高达80%[1]。全基因组关联研究已经开始识别BD相关的基因变异，但目前的研究仅提示了相关的遗传基因变异，它们增加遗传风险的机制尚不清楚。

近日，美国约翰·霍普金斯大学布隆博格公共卫生学院的Peter P.Zand教授领衔的团队与利伯脑发育研究所（LIBD）合作，在《自然·神经科学》杂志上发表重要研究成果[2]。他们发现，BD患者的杏仁核和前扣带回转录组分析显示神经免疫和突触通路相关基因下调。

这是有史以来最大规模的死后脑样本的综合研究，也是第一次将基因研究的学科和工具应用于数百名双相情感障碍患者的大脑样本，得到的结果给未来的进一步研究指明了方向。

论文首页截图

精神病基因组学联盟（PGC）最近报告了BD相关的31个全基因组的重要位点和850个额外的潜在位点[3]。这些常见遗传变异与BD显著相关，但每种变异的影响都较微弱，它们如何增加BD的遗传风险也尚不清楚。

为了将遗传关联转化为生物机制，研究人员对BD相关基因的转录机制进行了研究。

大脑边缘系统在调节行为、情绪和记忆方面起着至关重要的作用。之前的研究发现，这个区域的杏仁核和膝下前扣带皮层（sACC）是情绪调节和BD的病理生理基础[4-5]。在这项研究中，主要研究对象就是边缘系统的杏仁核和sACC。

研究人员对295位欧洲血统捐赠者的511份死后大脑样本进行了RNA测序（RNA-seq），研究了BD患者与对照组之间的转录差异，并进一步研究了最近BD的GWAS（PGC-BD2）确定的遗传变异的转录效应。

图源丨veer

研究人员根据LIBD人脑库提供的尸检后脑样本，通过对医疗和精神病记录的审查，并于捐赠后1周内与近亲进行结构化访谈等，综合所有能收集的信息，为每个捐赠者编写了精神病学病例。

由2名精神病学专家根据DSM-IV轴I进行确诊，将捐赠者分为患者组和对照组，排除了患有脑器质性疾病、死于自杀、药物中毒以及有吸毒史的个体。

最终研究纳入了295位捐赠者，其中患者组138例（包括121个杏仁核样本+126个sACC样本），神经型对照组157例（包括122个杏仁核样本+142个sACC样本），29%为女性，平均年龄为45.7岁（标准差为15.9岁；13.0-86.7岁）。

研究发现，在膝下前扣带回发现的差异表达基因是杏仁核的8倍，这表明膝下前扣带回可能在情绪调节和BD中发挥特别突出的作用。

显著差异表达特征（FDR < 5%）

使用加权基因共表达网络分析发现，BD患者大脑中的两个共表达模块显著下调，两个模块分别富含免疫炎症反应相关基因以及突触后膜相关基因。

突触是神经细胞相互交流的场所，而免疫和炎症基因也参与大脑突触的功能。这些发现表明，BD患者的突触结构和化学成分可能发生了改变，从而损害了脑细胞之间的交流。这种损害反映到患者身上，就表现为情绪在抑郁和躁狂之间的严重摇摆。

加权基因共表达网络分析结果

超过50%的BD基因组表达数量性状位点（eQTL，即染色体上一些能特定调控mRNA和蛋白表达水平的区域），汇聚在几个单个基因上，其中包括突触相关基因SCN2A和GRIN2A。

SCN2A和GRIN2A参与编码的膜蛋白是神经元信号转导通路的重要组成部分。其中SCN2A编码电压门控钠离子通道的α亚基，大量分布在谷氨酸能神经元的轴突始段，决定神经元的兴奋性；GRIN2A编码突触后膜上的NMDA型谷氨酸受体GluN2A，NMDA是谷氨酸门控离子通道，与突触可塑性和大脑的学习、记忆功能相关。

研究还发现，已确定的BD风险相关等位基因与外显子的表达降低有关，这对于编码蛋白质的谷氨酸结合结构域至关重要。谷氨酸的转运和代谢过程受阻，神经递质的释放和信号转导也就受到影响。这与先前报道的BD患者GRIN2A表达水平降低和谷氨酸离子通道介导的谷氨酸能活性降低相一致[16-17]。